日本科學家大隅良典因發(fā)現(xiàn)細胞自噬的分子機制獲得2016年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
統(tǒng)計顯示，每天我國都有7000多人死于癌癥。但直到現(xiàn)在，癌癥的發(fā)病機制仍然待解。
自上世紀60年代科學家發(fā)現(xiàn)細胞自噬現(xiàn)象以來，人們獲知衰老、癌癥可能與我們身體的最小組成單位——細胞受損有關(guān)，但其詳細機制如何，一直未有定論。這一生命之謎陷入長久僵局。
50多年后，日本科學家大隅良典開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)了細胞自噬的分子機制和生理功能，為闡明細胞受損的詳細機制鋪平了道路。這一突破性研究，不僅讓他摘得2016年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，更為人類防治癌癥、帕金森、心血管病等疾病，甚至延緩衰老打開了一扇新的大門。
1 為了不被餓死， 細胞也懂“自我救贖”
對于沒有學過生命科學的讀者，“細胞自噬”可能是個生僻的概念。
“從字面上理解，漢字里‘噬’的意思是‘吃’，‘細胞自噬’就是‘細胞吃自己’�！�12月26日，河北中醫(yī)學院中藥學碩士研究生導師石新麗博士在接受記者采訪時表示。
“不過，這可不是細胞自殺或細胞凋亡�！笔蔓惤忉屨f，細胞自噬是一種生存機制，當細胞營養(yǎng)不良或受到外界傷害的時候，通過消化一些自身多余物質(zhì)進而自救的一種措施，旨在維持基本生命活動�！案蜗蟮卣f，這是一種細胞的‘自我救贖’�！�
細胞為什么會出現(xiàn)自噬行為呢？“和人生存需要一日三餐一樣，細胞的存活需要營養(yǎng)的供給，如果沒有了營養(yǎng)來源，細胞也會‘饑餓’�！笔蔓惤榻B，當營養(yǎng)供應(yīng)不足時，為了讓自己不被“餓死”，細胞便會“吃”掉自己的一些組分，以此來維持生存所需的基本生命活動。
不過，細胞的“自我吞食”行為可不完全是因為“饑餓”�！凹毎谛玛惔x過程中，會不斷產(chǎn)生受損傷的細胞器，如受損的線粒體、蛋白質(zhì)聚合體等，這就需要細胞清理它們�！笔蔓愡M一步解釋說，就像我們家里的吸塵器具有清潔作用，自噬不斷地對細胞內(nèi)部進行清理，保持細胞的穩(wěn)態(tài)及平衡，這是細胞內(nèi)一些成分和結(jié)構(gòu)更新的重要途徑。
在石新麗看來，自噬機制就好比是細胞自身凈化和實現(xiàn)自動環(huán)保的一條運輸線。她這樣描摹這條運輸線：“在細胞缺乏能量或受到環(huán)境脅迫時，細胞里就會產(chǎn)生雙層膜結(jié)構(gòu)，它將細胞內(nèi)代謝廢物以及一些過期無用或有損傷的細胞零件，裝到其獨特的運輸工具——自噬小體中，然后沿著特定路線，送到‘垃圾處理站’——溶酶體中進行回收和廢物再利用�！�
事實上，作為一種時刻都在進行的細胞活動，上世紀60年代，科學家就通過電鏡觀察到了細胞自噬現(xiàn)象，并在不久后提出了“自噬”的概念。但礙于當時缺乏良好的研究工具，自噬研究的推進并不順利。在接下來的幾十年中，科學家對其機制和生理意義仍然知之甚少。
“真正打開局面，把自噬現(xiàn)象推入研究正軌的是大隅良典�！笔蔓愓f，大隅良典在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)了自噬的關(guān)鍵基因，他闡明了酵母中自噬的機制，并展示了在人的細胞中也有相似的復雜機制。
大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解細胞自噬在人類細胞很多生理過程中的作用鋪平了道路。正如諾獎評審委員會所說，“在我們理解細胞如何重復利用其成分方面帶來了一種新范式�！�
2 它是一把雙刃劍，自噬異常誘發(fā)疾病
這樣看來，自噬不過是一種正常的細胞生理現(xiàn)象，又怎么會和疾病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)？
“自噬是真核細胞的一種自我保護形式，它能夠維持細胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，悄無聲息保障我們的健康。但自噬也有開小差的時候，一旦細胞的內(nèi)部平衡被破壞，就會和疾病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。”石新麗表示，自噬是一把雙刃劍，不論自噬過程啟動過慢還是過快，過強還是過弱，都將導致可怕的后果。已有的大量數(shù)據(jù)也證明，自噬與人類的健康與疾病息息相關(guān)。
事實上，這也是當下科學界對于自噬研究的焦點所在——科學家更多地將對自噬的研究聚焦到“它是細胞里的一個平衡控制系統(tǒng)”這一層面。
“我們需要理解細胞自噬并識別異常信號，才能干預自噬并對癥下藥，維持細胞內(nèi)部平衡�！笔蔓愓J為。
“當自噬出現(xiàn)異常時，將誘導疾病發(fā)生，腫瘤、免疫性疾病、代謝性疾病和神經(jīng)性疾病等均與自噬異常有關(guān)。”有專家表示，比如神經(jīng)退行性疾病，很多神經(jīng)元都是由于蛋白質(zhì)聚合體累積，使細胞不能正常發(fā)生功能或死亡。炎癥性腸病克羅恩病的患病原因，可能就是因為患者的自噬系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷，無法抑制腸道微生物的過度生長。
即使自噬系統(tǒng)運作良好，它仍可能對人體不利。“當腫瘤病人接受了放療及化療后，自噬系統(tǒng)可能救活奄奄一息的腫瘤細胞，使腫瘤無法根治。有時，自噬系統(tǒng)會為了生物體的整體利益，將病變細胞去除。但它偶爾又會熱心過度，去除一些重要細胞，完全不理會這樣做是否符合生物體的整體利益。”該專家介紹。
為了讓讀者更好地了解細胞自噬誘發(fā)疾病的過程，石新麗用兩種醫(yī)學疾病進行舉例。
石新麗介紹，在阿爾茲海默氏癥的發(fā)病過程中，適度的細胞自噬帶來的是積極影響。通過細胞的“自我吞食”，大腦細胞內(nèi)產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白可以被定期進行“大掃除”，以此保證神經(jīng)細胞的“生存質(zhì)量”。但一旦這些細胞的自噬功能受阻，沒能被及時“清理”的β淀粉樣蛋白越堆越多，就會影響到大腦的正常功能，患者便會出現(xiàn)阿爾茲海默氏癥的發(fā)病癥狀。
“此時使用藥物來進行治療，便是希望大腦內(nèi)的這些細胞重新恢復自噬功能，對堆積過多的β淀粉樣蛋白進行‘清掃’�！笔蔓愓f。
但在腫瘤疾病里，細胞的自噬功能就讓科學家們頭疼不已了。腫瘤疾病進行化療的目的是殺滅腫瘤細胞，但“聰明”的腫瘤細胞此時便會開啟自身的自噬功能，通過“吞食”自身的組分來達到對抗化療藥物、努力存活的目的。
石新麗認為，“在這種情況下，使用自噬抑制劑讓腫瘤細胞的自噬功能適時‘關(guān)閉’，則很有可能會增強某些化療藥物的療效�！�
3 自噬研究仍在基礎(chǔ)階段，將為疾病防治打開新思路
“細胞的自噬機制為我們正確理解細胞生理學過程提供了新視野，也逐漸成為了解各種生理和病理狀態(tài)的重要途徑�！笔蔓惐硎�，了解如何控制自噬作用，對于防治疾病甚至延緩衰老進程，都具有重大意義。
最受關(guān)注的就是細胞自噬與腫瘤的關(guān)系了。據(jù)石新麗介紹，近年來大量研究表明，自噬與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如果細胞的自噬出了問題，正常細胞可能會轉(zhuǎn)化成腫瘤細胞。細胞自噬的“守衛(wèi)”作用還可以幫助腫瘤細胞繁殖，并對抗放療、化療等抗腫瘤治療手段，增加癌癥治愈難度。
石新麗認為：“調(diào)控自噬在防治癌癥方面有很大前景，目前細胞自噬對早期腫瘤中的抑制作用已被證實，一些調(diào)節(jié)細胞自噬的藥物已被用于腫瘤治療的研究中。”
“在腫瘤早期發(fā)生中，自噬可以發(fā)揮抑制作用。因此，適當?shù)卣{(diào)控自噬，或?qū)⒊蔀槲磥眍A防腫瘤的重要措施之一，但離大規(guī)模臨床應(yīng)用還有一段較長過程。”石新麗解釋說。
“調(diào)控自噬，還能使人更長壽�！笔蔓愓J為，許多疾病的發(fā)病率，會隨著年齡的增長而升高，這可能是因為年齡增大后自噬功能下降了。細胞中的受損蛋白質(zhì)積累是生物體衰老的一個重要特征，而細胞自噬可以擔任一個合格的“質(zhì)檢員”，消除受損蛋白質(zhì)，以對抗衰老帶來的負面影響。
“簡單來說，我們常說的吃飯要吃七分飽，這種說法有一定的道理�！笔蔓愓J為，七分飽這種熱量限制的方法，有可能通過增強細胞自噬發(fā)揮抗衰老作用，讓細胞更長壽。
另外，調(diào)控細胞自噬的研究對于治療包括阿爾茲海默氏癥在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病均有幫助�！拔覀�?nèi)梭w中神經(jīng)細胞能不能長壽，細胞自噬發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)控作用。帕金森綜合征、阿爾茲海默氏癥等疾病都跟神經(jīng)細胞的不正常死亡有關(guān)，調(diào)控自噬在治療這些神經(jīng)退行性疾病方面也可以發(fā)揮作用�！笔蔓惐硎尽�
“不過，自噬是一個非常復雜的細胞生物學現(xiàn)象，還有許多有關(guān)自噬的機制問題，科學家們并沒有完全了解。關(guān)于自噬的研究現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)階段，目前并沒有大量藥物被制出或者批準上市。”石新麗坦言。
“近年來，國家自然科學基金中獲批的自噬主題項目數(shù)成倍增長，說明自噬已成為當今生命科學最熱門的研究領(lǐng)域之一�！笔蔓惐硎荆S著人們對細胞自噬認識的深入，先前許多不知其解的疑難雜癥，如腫瘤、老年性退化性疾病，乃至糖尿病、肥胖等代謝性疾病，甚至是微生物慢性感染、自身免疫性疾病等，都因為自噬機制深入研究的進展獲得了嶄新的認識與防治思路。一些調(diào)控自噬的藥物已經(jīng)越來越多地進入到臨床實驗階段。
“不久的將來，以自噬調(diào)控為靶點的手段將真正運用于人類疾病的預防和治療，造福于人類。”石新麗說。
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